Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани




PDF просмотр
НазваниеОсновные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани
страница77/77
Дата конвертации15.11.2012
Размер0.86 Mb.
ТипДокументы
1   ...   69   70   71   72   73   74   75   76   77

 
160 
БОЛЕЗНИ ЭКСПАНСИЙ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 
А.Л. Сухомясова1,2 Н.Р. Максимова2, А.Н. Ноговицына1,2, Назаренко Л.П.,3 
Гуринова Е.Е.1,2, Коротов М.Н. 2 , Николаева И.А.2 , Пузырев В.П.3 
 
1 Республиканская больница №1-Национальный центр медицины, Якутск. 
2 Якутский научный центр КМП СО РАМН. 
3 Томский НИИ медицинской генетики СО РАМН. 
677010 Якутск, Сергеляхское ш. 4 
 E-mail: nogovan@yandex.ru 
 
  В  Республике  Саха  (Якутия)  наблюдается  высокая  частота  наследственных 
болезней,  обусловленных  динамическими  мутациями - возрастанием  (экспансией) 
числа  копий  тринуклеотидных  повторов.  Распространенность  в  якутской  популяции 
спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (OMIM164400)– 38,6 на 100 тыс., миотонической 
дистрофии (OMIM160900)- 21,3 на 100 тыс.,  окулофарингеальной  миодистрофии 
(OMIM164300)- 11,1 на 100 тыс.  якутского  населения,  атаксии  Фридрейха 
(OMIM229300)–  распространенность  составила 2,78 на 100 тыс.  якутского  населения. 
Заболевание  зарегистрировано  в 7 улусах  и  Якутске.  Спинально-бульбарная  атрофия 
Кеннеди (OMIM313200)- зарегистрировано  в 3 улусах  (Абыйском,  Верхнеколымском, 
Нюрбинском)  частота  от 0,8 до 408,7 на 100 тыс.  мужчин  якутов.  Выявлена 
молекулярно-генетическим  исследованием  одна  семья  из 2 человек  (якуты)  с 
денторубро-паллидолюисовой атрофией, 1 больной с хореей Гентингтона славянского 
происхождения.  
  Изучены  клинико-генеалогические  особенности,  создан  регистр,  разработан 
алгоритм  диагностики  и  медико-генетического  консультирования  семей.  В 
Республиканском  регистре  состоит 329 больных  с  клинической  манифестацией  по 7 
нозологиям болезней с экспансией тринуклеотидных повторов.  
Подтверждены  молекулярные  причины  болезней,  вызванных  динамическими 
мутациями. При окулофарингеальной миодистрофии у 40 больных якутов и в 2 русских 
семьях является одинаковое увеличение GCG повторов до 10 копий в гене PABPN1 за 
счет вставки 4 дополнительных GCG- повторов. 6 больным с клиническим диагнозом 
болезнь  Кеннеди  и 10 сибсам  из 4 неродственных  якутских  семей  была  проведена 
амплификация  фрагмента  ДНК.  Заболевание  обусловлено  повреждением  гена 
андрогенного  рецептора,  расположенного  в  локусе Xq11.2-12  содержащего 
исследуемые области тринуклеотидных CAG-повторов в 1 экзоне гена AR. Кроме того, 
у одной из сестер с болезнью Кеннеди выявлено гетерозиготное носительство мутации 
в  гене AR: один  с  нормальной  длиной (24 CAG-повторов),  другой – удлиненный (51 

 
161 
CAG-повтор) . При  атаксии  Фридрейха  при  проведении  прямой  ДНК-диагностики  в 
обследуемых семьях была выявлена экспансия тринуклеотидных GAA-повторов в 1-м 
интроне  гена FRDA у  всех  девяти  больных  в  гомозиготном  состоянии,  а  у  их 20 
родственников - в гетерозиготном состоянии. 
При  миотонической  дистрофии  (СTG)n  в  гене DMPK помощью  ПЦР  и 
электрофореза  в  ПААГ  можно  определить  только  нормальные  аллели,  содержащие 
количество CTG-повторов  в  норме  (от 5 до 37) и  аллели  с  небольшим  размером 
экспансии  (до 80-100 повторов),  а  в  случае  наличия  экспансии CTG-повторов  не 
удается  наблюдать  продукт  амплификации  мутантного  аллеля.  Для  определения 
размера экспансии CTG-повторов применяется метод блот-гибридизации по Саузерну с 
олигонуклеотидным  зондом.  При  использовании  радиоактивных  меток  для  их 
проведения требуются специальные условия. В РС (Я) диагностика МД была проведена 
методом ПЦР с применением следующих подходов: 1) при выявлении двух аллелей с 
нормальным  числом CTG-повторов  заболевание  исключается,  что  важно  для 
исключения  МД  у  родственников  больных,  включая  пренатальный  период,  и  для 
дифференциальной  диагностики  со  сходными  заболеваниями; 2) у  больных  же  при 
обследовании  целой  семьи,  большего  числа  родственников,  можно  проследить 
распределение мутантного гена из поколения в поколение даже при случае отсутствия 
методов  диагностики  СTG-аллелей  с  экспансией  (информативная  семья).  У  больных 
МД  определяется  только  один  аллель  с  нормальным  числом CTG-повторов.  Из 
обследованных  нами 35 семей  с  МД,  только 19 (54,3%) семей  оказались 
информативными для диагностики.  
При  спиноцеребеллярной  атаксии 1 типа,  молекулярной  основой  заболевания 
является увеличение САG-повторов до 39-71 по сравнению с 19-36 в норме в гене SCA1 
.  Проведены  популяционные  исследования  по  этнотерриториальным  группам. 
Основными популяционными механизмами накопления болезней экспансии в якутской 
популяции являются дрейф генов и эффект основателя.   
  Высокая  частота  болезней  экспансии,  клинический  полиморфизм,  высокий 
генетический  риск  обусловливают  необходимость  своевременной  диагностики  и 
профилактики в республике.  
  ДНК-диагностика  болезней  экспансии  (спиноцеребеллярной  атаксии 1 типа, 
миотонической  дистрофии 1 типа,  атаксии  Фридрейха,  окулофарингеальной 
миодистрофии,  спинально-бульбарной  атрофии  Кеннеди)  внедрена  в  медико-
генетической  консультации  Республиканской  больницы  №1 – Национального  центра 

 
162 
медицины  методом  ПЦР.  Проводится  пренатальная,  пресимптоматическая  ДНК-
диагностика, психологическое тестирование.   
Внедрение  молекулярно-генетических  методов  диагностики  в  практическое 
здравоохранение 
позволяет 
проводить 
эффективное 
медико-генетическое 
консультирование и реальную возможность профилактики наследственной патологии в 
республике. 
 
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЙ СТАТУС ЭМБРИОНАЛЬНОГО ГЕНОМА ПРИ 
ХРОМОСОМНОЙ МОЗАИЦИЗМЕ 
Толмачева Е.Н., Кашеварова А. А., Лебедев И.Н. 
 
НИИ медицинской генетики СО РАМН 
634050 Томск, ул. Набережная р. Ушайки, д.10 
E-mail: kate.tolmacheva@medgenetics.ru 
 
В  настоящее  время  не  вызывает  сомнений  наличие  связи  определенных 
аберрантных  эпигенетических  модификаций  генома  с  различными  заболеваниями  у 
человека, в том числе и с нарушениями эмбриогенеза. Ранее нами было показано, что 
аномальное метилирование некоторых генов контроля клеточного цикла (RB1, P14ARF
ассоциировано  с  хромосомным  мозаицизмом  в  тканях  внутриутробно  погибших 
эмбрионов.  Эпимутации  в  этих  генах,  вероятно,  являются  следствием  нарушений 
процесса глобального эпигенетического репрограммирования генома, протекающего на 
ранних  этапах  внутриутробного  развития.  В  связи  с  этим  представляется  актуальным 
проведение  полногеномного  анализа  статуса  метилирования  ДНК  для  идентификации 
различных  групп  генов,  нарушение  экспрессии  которых  может  быть  сопряжено  с 
инициацией  процессов  соматического  мутагенеза,  приводящих  в  конечном  итоге  к 
возникновению мозаицизма.  
Целью  настоящего  исследования  явился  анализ  особенностей  организации  и 
изменчивости  метилома  соматических  клеток  эмбрионов  человека  с  мозаичными 
формами  анеуплоидии.  Полногеномный  анализ  статуса  метилирования  на  платформе 
«Infinium HumanMethylation27 BeadChip» («Illumina»), содержащей 27578 CpG-
динуклеотидов,  охватывающих 14495 генов  человека  был  проведен  в  двух 
экстраэмбриональных  тканях 6 спонтанных  абортусов  с  мозаичными  формами 
анеуплоидий.  В  результате  сравнения  опытной  группой  с  контролем  были  выявлены 
изменения характера метилирования в более чем 2000 CpG-сайтах, при этом в разных 

 
163 
тканях  гиперметилирование  затрагивало  от 74 до 91% CpG-динуклеотидов,  а 
гипометилирование – от 9 до 16%, соответственно.  
Предварительные 
данные 
демонстрируют 
повышенную 
частоту 
дифференциального  метилирования CpG-локусов  (от 4 до 10%), расположенных  в 
генах  клеточного  цикла,  клеточного  роста,  апоптоза,  остановки  клеточного  цикла, 
регуляции  клеточной  пролиферации  и  клеточного  роста.  Очевидно,  что  нарушение 
экспрессии  этих  локусов  в  ходе  раннего  эмбриогенеза  может  являться  одним  из 
механизмов генерации мозаичных форм хромосомных аномалий. 
 
СОЧЕТАНИЕ МУТАЦИЙ ГЕНА р53 И МЕТИЛИРОВАНИЯ MGMT ПРИ 
ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДЕТЕЙ 
Холодов Б. В., Белохвостов А.С., Шахтарин В.В., Суворова Е.Г., Горичева О.В., 
Абрамов А.А., Зарецкий А.Р., Тарасова Е.М., Горелышев С.К.*, ШишкинаЛ.В.*, 
Притыко А.Г. 
 
НПЦ медицинской помощи детям 
110620 Москва, ул. Авиаторов, 38 
Тел.: (499) 730-9842, e-mail: npcdet@mosgorzdrav.ru 
* НИИ НХ им. Н.Н.Бурденка РАМН 
  
Исследования  последних  лет  показывают  ярко  выраженную  зависимость  степени 
ответа опухоли на химиотерапию от статуса ряда генов, в частности метилированания 
промотора  гена MGMT (Stupp, et al., 2009, Balana, et al., 2003; Silvani, et al., 2009, 
Augustine, et al., 2009) и  мутационного  статуса  гена  p53   (Srivenugopal, et al., 2001; 
Daring, et al., 2007; Ross and Kaina, 2007).  
Изучены  мутации  гена  р53  и  метилирование  промотора  гена MGMT у 23 детей  с 
глиальными  опухолями  головного  мозга.  Методом SCCP и  секвенирования  были 
изучены,  как  наиболее  информативные, 5-8 экзоны  гена  р53 (GeneAma PCR System 
9700, ABI Prism 3130xl). Метилирование промотора гена MGMT исследовали методом 
метилчувствительной реакции с последующим секвенированием. 
Методом SCCP найдено 9 мутаций в исследуемых экзонах гена р53, в том числе в 5 
экзоне в двух случаях, в 6 экзоне – в двух случаях, в 7 экзоне – в двух случаях и в 8 
экзоне  в  трех  случаях.  При  секвенировании 5-8 экзонов  у  всех  обследуемых  больных 
было установлено 8 мутаций: в 7 случаях установлена миссен-мутация, в одном случае- 
стоп-кодон  и  в  одном  случае – молчащая  мутация.  Метилирование  промотора  гена 
MGMT установлено у обследуемых больных в 9 случаях. 

 
164 
У  обследованных  больных  наблюдается  следующее  сочетание  генетических 
изменений гена р53 и MGMT: 
- мутация гена р53 и метилирование MGMT – 5 (22%) случаев; 
- мутация гена р53 и неметилированный MGMT - 3 (13%) случая; 
-  метилированный MGMT с  геном  р53  дикого  типа  в 3 случаях,  с  учетом 
незначимой  
 мутации гена р53 у одного больного, данную группу относятся 4 (17%) случая; 
- неметилированный MGMT и ген р53 дикого типа - 11 (48%) случаев. 
Таким образом, имеются существенные основания для клинического исследования 
сравнительной  эффективности  различных  схем  адъювантной  химиолучевой  терапии 
при  первичной  глиобластоме  у  пациентов  (как  взрослых,  так  и  детей)  с  различным 
статусом генов p53 и MGMT. 
 

1   ...   69   70   71   72   73   74   75   76   77

Похожие:

Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconСтандарт 3 российской 2006 федерации система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу издания. Основные элементы термины и определения
Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. №184-фз «О техническом...
Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconКонтрольная работа по математике за 2 е полугодие 2006 07 уч года
Ателье получило заказ на пошив 45 костюмов и 50 платьев. На одно платье идёт 2 м ткани. Сколько метров ткани израсходуют на пошив...
Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconОбразовательной программы обучения технике росписи ткани «Искусство росписи ткани» детского творческого объединения «Батик»
Образовательная программа обучения технике росписи ткани «Искусство росписи ткани»
Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconМатематика, 3 класс, 2 четверть 
В куске  было 54 м ткани. Из этой ткани  сшили 9 курток, расходуя по 3 метра на каждую. 
Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconРекомендации по коррекции речевых нарушений
Из методических рекомендаций для педагогов и специалистов психологической службы образовательных учреждений «Специфика работы педагога...
Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconСтандарт РФ гост р
Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-фз "О техническом...
Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconНациональный стандарт российской федерации
Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-фз "О техническом...
Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconНациональный стандарт российской федерации социальное обслуживание населения
Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-фз "О техническом...
Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconУтвержден Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 18 декабря 2008 г. N 470-ст
Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-фз "О техническом...
Основные положения первых российских национальных  рекомендаций ПО проблеме наследственных нарушений  соединительной ткани iconФедеральное агентство федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии
Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. №184-фз «О техническом...
Разместите кнопку на своём сайте:
TopReferat


База данных защищена авторским правом ©topreferat.znate.ru 2012
обратиться к администрации
ТопРеферат
Главная страница